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L'histoire se passe dans l'académie Kibôgamine où seuls les meilleurs dans différents domaines sont acceptés. Chacun d'entre eux obtient un titre de niveau super lycée lié à leur spécialité. Cependant, chaque année, un élève moyen est accepté. C'est là que Makoto Naegi, le chanceux de niveau super lycée de cette année, se met à rencontrer les nouveaux super lycéens.

Les voilà enfermés dans cette école par un ours noir et blanc appelé Monokuma. Ils apprennent qu'ils ne pourront sortir qu'en obtenant leur diplôme. Pour cela, un élève doit commettre un meurtre et ne jamais être démasqué. Si celui-ci réussit le meurtre parfait, les autres élèves seront condamnés à mort et lui seul pourra quitter l'école. Mais dans le cas contraire, le meurtrier reçoit un châtiment pour avoir perturbé l'ordre publique de la classe.